În San Francisco, Jill Valentine are de-a face cu un focar de zombie și un nou T-Virus, Leon Kennedy se află pe urmele unui om de știință DARPA răpit, iar Claire Redfield investighează un pește monstruos care ucide balene în golf. Alături de Chris Redfield și Rebecca Chambers, ei descoperă urmele de indicii din cazurile lor separate, toate converg în aceeași locație, Insula Alcatraz, unde un nou rău și -a luat reședința și își așteaptă sosirea.