Urmele unei organizații misterioase numită „Armata celor 12 maimuțe” îl duc pe Cole într-o instituție mentală în 2015, unde un pacient deține cheia ciumei care distruge lumea. Între timp, în ciuda avertismentelor că implicarea ei poate perturba cursul istoriei, Dr. Railly riscă viața ei să-l ajute.